CRAN 任务视图：临床试验设计、监测和分析

本任务视图收集了有关用于设计、监测和分析临床试验数据的特定 R 包的信息。它侧重于包含用于一般临床试验设计和监测的软件包，以及用于特定类型设计的數據分析软件包。此外，它还简要介绍了用于分析临床试验数据的关键软件包。有关这些主题的更多详细信息，请参阅任务视图 ExperimentalDesign、Survival、Pharmacokinetics、Meta-analysis。

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设计和监测

• TrialSize 该软件包包含来自书籍 临床研究中的样本量计算 (Chow & Wang & Shao, 2007, 第 2 版, Chapman & Hall/CRC) 的 80 多个函数。
• asd 该软件包使用早期结果进行治疗选择，对自适应无缝设计进行模拟。
• bcrm 该包实现了多种一参数和二参数贝叶斯 CRM 设计。该程序可以交互运行，允许用户在每个队列招募完成后输入结果，也可以通过模拟来评估运行特性。
• blockrand 为分块随机临床试验创建随机化。它还可以生成随机化卡片的 PDF 文件。
• clusterPower (已归档) 使用闭合形式解计算比较两个均值、两个比例或两个计数的集群随机试验 (CRT) 的功效。此外，使用蒙特卡罗方法计算集群随机交叉试验的功效。有关更多信息，请参阅 Reich 等人 (2012) doi:10.1371/journal.pone.0035564 。
• conf.design 这个小包包含一系列用于构建和操作混杂和部分因子设计的简单工具。
• crmPack 实现了一系列基于模型的剂量递增设计，从基于剂量限制毒性终点的经典和现代持续重新评估方法 (CRM) 到考虑生物标志物/疗效结果的双终点设计。重点是贝叶斯推断，这使得用自己的 JAGS 代码设置新设计变得非常容易。但是，也可以实现用于比较的 3+3 设计或具有非贝叶斯估计的模型。整个包以模块化形式编写在 S4 类系统中，使其非常灵活，可以适应新模型、升级或停止规则。
• cosa 实现 Bulus & Dong (2019) 中描述的边界约束最优样本分配 (BCOSA) 框架，用于连续结果的多级回归间断设计 (MRDD) 和多级随机试验 (MRT) 的功效分析。提供了用于统计功效和最小可检测效应量计算的独立工具。
• dfcrm 该包提供用于在 I 期试验中运行 CRM 和 TITE-CRM 的函数，以及用于试验计划目的的校准工具。
• DTAT 剂量滴定算法调整 (DTAT) 是一种方法论框架，它允许将剂量个体化视为从早期临床试验开始并贯穿药物开发直至临床实践的持续学习过程。该包包含研究人员可以用来复制或扩展 DTAT 研究计划的关键结果的代码，以及用于试验者设计和模拟“3+3/PC”剂量寻找研究的工具。
• ewoc Babb、Rogatko 和 Zacks (1998) doi:10.1002/(SICI)1097-0258(19980530)17:10%3C1103::AID-SIM793%3E3.0.CO;2-9 引入的各种过量控制升级设计的实现。它计算临床试验进行时的下一个剂量，并执行模拟以获得运行特性。
• experiment 包含用于临床实验的工具，例如随机化工具，并提供一些用于临床试验的特殊分析选项。
• FrF2 此包创建正规和非正规的分数阶乘设计。此外，还提供用于分析具有 2 级因素的分数阶乘设计的工具（所有因素的效应图和交互图，用于查看三个因素的同步效应的立方图，完整或半正态图，以比内置函数 alias 更易读的格式显示别名结构）。该包目前正在积极开发中。虽然大部分预期功能已经可用，但仍可能出现一些更改和改进。
• 来自 Hmisc 的 ldBand 使用来自威斯康星大学生物统计学系的 ld98 程序计算并绘制来自 Lan-DeMets 方法的组序停止边界，该程序使用各种 a 支出函数，由 DM Reboussin、DL DeMets、KM Kim 和 KKG Lan 编写。
• ldbounds 使用 Lan-DeMets 方法进行组序试验；其函数计算组序试验的边界和概率。
• longpower 计算纵向数据的线性模型的功效和样本量。该包在 Iddi 和 Donohue (2022) doi:10.32614/RJ-2022-022 中进行了描述。
  
• Mediana 提供了一个基于临床情景评估 (CSE) 方法的临床试验模拟通用框架。该包支持广泛的数据模型类别（包括具有连续、二元、生存类型和计数类型终点的临床试验，以及基于不同终点组合的多元结果），分析策略和常用的评估标准。
• PowerTOST 包含用于计算用于生物等效性研究的各种研究设计的功效和样本量的函数。有关涵盖的研究设计，请参见函数 known.designs()。此外，该包还包含基于“预期”功效的功效和样本量函数，以防变异性不确定（估计）。添加了用于两个均值比率的功效和样本量的函数，这些函数在原始尺度上具有正态分布的数据（基于 Fieller 的置信（“似然”）区间）。
• MinEDfind 非参数两阶段贝叶斯自适应设计是一种新颖的 II 期临床试验设计，用于寻找最小有效剂量 (MinED)。这种设计源于临床医生在测试新药时的首要任务和关注点，即有效治疗患者并最大限度地减少将患者暴露于亚治疗或过度毒性剂量的可能性。它用于设计单药试验。
• presize Bland (2009) 建议将研究规模基于置信区间的宽度，而不是统计检验的功效。‘presize’ 的目标是提供用于此类基于精度的样本量计算的函数。对于给定的样本量，这些函数将返回精度（置信区间的宽度），反之亦然。
• PowerUpR 包含用于计算统计功效、最小可检测效应量 (MDES)、MDES 差值 (MDESD) 和各种具有连续结果的多级随机实验的最小所需样本量的工具。一些函数可以帮助规划对多级调节和中介敏感的两级和三级聚类随机试验 (CRT)（2-1-1、2-2-1 和 3-2-1）。
• pwr 提供了类似于 Cohen (1988) 的功效分析功能。
• randomizeR 该工具使用户能够根据可靠的科学标准选择随机化程序。它包括生成随机化序列以及根据精心选择的标准评估随机化程序。此外，‘randomizeR’ 提供了一个用于比较随机化程序的功能。
• replicateBE 对平均生物等效性 (ABEL) 进行比较生物利用度计算。实现了‘方法 A’ 和‘方法 B’ 以及异常值的检测。如果设计允许，评估经验 I 类错误并迭代调整 alpha 以控制消费者风险。平均生物等效性 - 可选地使用更严格的（窄治疗指数药物）或更宽的接受范围（海湾合作委员会，南非：Cmax） - 也已实现。
• rpact 根据 Wassmer 和 Brannath (2016) 专著中描述的方法，设计和分析具有连续、二元和生存终点的确认性自适应临床试验。这包括经典的组序贯以及基于组合检验原理的多阶段自适应假设检验。
• samplesize 计算具有相等和不相等方差的学生 t 检验的样本量，以及用于具有和不具有联系的分类数据的 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验的样本量。
• simglm 模拟回归模型，包括简单回归和广义线性混合模型，最多可包含三级嵌套。该软件包内置了灵活的功效模拟，允许指定缺失数据、不平衡设计和不同的随机误差分布。
• UnifiedDoseFinding 在许多 I 期临床试验中，设计目标是找到与特定目标毒性率相关的剂量。在某些试验中，目标可能是找到具有特定各种毒性等级率加权和的剂量。对于其他试验，目标是找到具有特定连续反应均值的剂量。此包提供了运行具有非二元终点的剂量发现试验所需的设置和计算，并执行模拟以评估各种场景下设计的运行特性。

设计与分析

• 包 AGSDest (已归档) 此包提供用于自适应组序贯试验中参数估计的工具和函数。
• 包 clinfun 包含用于临床试验设计和分析的函数。对于 II 期试验，它具有根据费舍尔精确检验计算样本量、效应量和功效的函数，理查德·西蒙给出的两阶段边界、最优和极小极大两阶段 II 期设计的运行特性，精确的一阶段 II 期设计，并且可以计算基于重复显著性检验的毒性监测的停止规则及其运行特性。对于 III 期试验，它可以计算组序贯设计的样本量。
• 包 CRM I 期临床试验的持续重新评估方法 (CRM) 模拟器。
• 包 dfpk (已归档) 在 I 期临床试验期间的剂量分配过程中，提供了涉及 PK 测量的统计方法。这些方法以不同的方式将药代动力学 (PK) 纳入剂量发现设计，包括协变量模型、因变量或层次模型。此包提供从多个场景生成数据的函数，以及运行模拟的函数，其目标是确定最大耐受剂量 (MTD)。
• 包 dfped dfped 包中提出了一种统一的方法，用于设计和分析儿科剂量发现试验，同时桥接来自成人的信息。剂量范围可以在三种外推方法下计算：线性、等速生长和成熟调整，使用药代动力学 (PK) 数据。为此，假设两个人群的目标暴露量相同。剂量-毒性和剂量-疗效关系的工作模型和先验分布参数可以使用 dfped 包通过多个剂量水平的早期阶段成人毒性和疗效数据获得。先验信息通过贝叶斯模型选择或自适应先验信息用于剂量发现过程，以促进调整先验信息量以适应成人和儿童之间的差异。这校准了模型以调整成人和儿科数据差异很大的错误规范。用户可以通过 dfped 包使用他/她自己的用 Stan 代码编写的贝叶斯模型。该模型的模板在包中相应 R 函数的示例中提出。最后，在这个包中，您可以找到一个用于一次试验或多次试验的模拟函数。
• 包 DoseFinding 提供用于剂量发现实验（例如药物 II 期临床试验）的设计和分析的函数。它提供以下功能：多重对比检验、拟合非线性剂量-反应模型、计算最优设计以及 MCPMod 方法的实现。目前仅支持正态分布的同方差终点。
• MCPMod 该包实现了一种用于剂量反应研究设计和分析的方法，该方法结合了多重比较程序和建模方法的各个方面（Bretz、Pinheiro 和 Branson，2005，Biometrics 61，738-748）。该包提供了剂量发现试验分析工具，以及使用 MCPMod 方法进行试验规划所需的各种工具。
• 包 TEQR 目标等效范围 (TEQR) 设计是修改后的毒性概率区间 (mTPI) 设计的频率论实现，也是标准 3+3 设计 (3+3) 的竞争者。3+3 是 I 期研究中的主力设计。它擅长确定是否存在安全剂量，但在估计最大耐受剂量 (MTD) 的毒性水平方面精度和准确性较差。与 3+3 相比，TEQR 具有以下优势：1) 选择在或最接近目标毒性水平的剂量作为 MTD 的次数；2) 分配到在或最接近 MTD 的剂量水平的受试者数量；3) 试验总体 DLT 率。TEQR 更准确、更精确地估计了 MTD 处的毒性率，因为在 MTD 剂量下研究了更多受试者。TEQR 平均使用更少的受试者，并且在选择在或最接近目标毒性水平的剂量作为 MTD 的次数、分配到在或最接近目标毒性水平的剂量的受试者数量以及总体 DLT 率方面，与持续重新评估方法 (CRM) 的结果相当。
• 包 ThreeArmedTrials 设计和分析遵循金标准设计的三个臂非劣效性或优效性试验，即具有实验治疗、活性对照和安慰剂对照的试验。

特定设计的分析

• adaptTest 此程序中定义的函数用于实现自适应两阶段检验。目前，包含四种检验：Bauer 和 Koehne (1994)、Lehmacher 和 Wassmer (1999)、Vandemeulebroecke (2006) 以及水平条件误差函数。也可以实现用户定义的检验。参考文献：Vandemeulebroecke，对两阶段检验的研究，Statistica Sinica 2006。
• adaptr 使用自适应停止、自适应臂剔除和/或自适应随机化模拟自适应（多臂、多阶段）临床试验。
• clinsig 此函数计算 Jacobson-Truax 临床意义估计的参量和非参量版本。
• clinicalsignificance 该包的目的是为临床干预研究中的临床意义分析提供所有必要的工具。与评估治疗效果是否存在概率的统计显著性相反，临床显著性可用于确定治疗效果是否对患者具有实际用途或意义。
• nppbib 实现了一种非参数统计检验，用于来自部分平衡不完全区组设计实验的秩或评分数据。
• speff2trial，该包执行具有定量或二元结局的 2 组随机临床试验中治疗效果的估计和检验。
• ThreeGroups 该包实现了 Gerber、Green、Kaplan 和 Kern (2010) 提出的三组设计的最大似然估计量。

一般分析

• Base R，尤其是 stats 包，具有许多对临床试验设计和分析有用的功能。例如，chisq.test、prop.test、binom.test、t.test、wilcox.test、kruskal.test、mcnemar.test、cor.test、power.t.test、power.prop.test、power.anova.test、lm、glm、nls、anova（及其 lm 和 glm 方法）等等。
• accrualPlot 跟踪临床试验中的入组对于试验成功至关重要。‘accrualPlot’ 提供函数来帮助跟踪入组并预测试验何时将达到其预期样本量。
• binomSamSize (已归档) 是一套用于计算简单随机抽样或合并抽样下伯努利分布的成功概率参数置信区间和必要样本量的函数。
• coin 为一般独立性问题提供条件推断程序，包括两样本、K 样本（非参数 ANOVA）、相关性、删失、有序和多元问题。
• ctrdata 是一个系统，用于从四个公共登记处查询、检索和分析临床试验的协议和结果相关信息。
• epibasix 包含诸如 diffdetect、n4means（用于连续结局）以及 n4props 和用于随机试验中匹配对分析的函数。
• ae.dotplot 来自 HH 显示了临床研究中活性组中最常出现的副作用的双面板显示。
• Hmisc 包含大约 200 个杂项函数，这些函数对于数据分析、高级图形、实用程序操作、计算样本量和功效的函数、将 SAS 数据集转换为 S、插补缺失值、高级表格制作、变量聚类、字符字符串操作、将 S 对象转换为 LaTeX 代码、重新编码变量以及引导重复测量分析等方面很有用。
• mmrm 实现重复测量混合模型 (MMRM)，这是分析随机临床试验及其他方面纵向连续结果的流行选择。
• multcomp 涵盖参数模型中一般线性假设的同步检验和置信区间，包括线性、广义线性、线性混合效应和生存模型。
• rbmi 实现标准和基于参考的多重插补，允许使用预定义策略插补纵向数据集。该软件包在 Gower-Page 等人 (2022) <doi: 10.21105/joss.04251> 中进行了描述。
• survival 包含描述性统计、双样本检验、参数加速失效模型、Cox 模型。所有模型都允许延迟进入（截断）；参数模型的区间删失。病例对照设计。
• ssanv 是一组用于计算双样本均值差异检验的样本量的函数。对使用数据估计参数带来的非依从性或可变性进行调整。

Meta 分析

• metasens 是一个用于统计方法的软件包，用于对 meta 分析中的偏差进行建模和调整。
• meta 用于固定效应和随机效应 meta 分析。它具有用于偏差检验、森林图和漏斗图的函数。
• metafor 包含用于进行荟萃分析的一组函数。 固定效应和随机效应模型（有和没有调节变量）可以通过一般线性（混合效应）模型拟合。 对于 2x2 表格数据，还实现了 Mantel-Haenszel 和 Peto 方法。
• metaLik 荟萃分析和荟萃回归模型中的似然推断。
• rmeta 包含用于对两样本比较进行简单固定效应和随机效应荟萃分析以及累积荟萃分析的函数。 绘制标准汇总图、漏斗图，并计算汇总和检验关联和异质性。

CRAN 包

相关链接

• 监管合规和验证问题（受监管临床试验环境中使用 R 的指南）

其他资源

• CRAN 任务视图：ExperimentalDesign
• CRAN 任务视图：Meta-analysis
• CRAN 任务视图：Pharmacokinetics
• CRAN 任务视图：Survival